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香港中文大學（中大）醫學院藥劑學院助理教授暨中大李嘉誠健康科學研究所研究員吳濰龍教授的團隊發明了一類化學小分子「O-GlcNAc糖基化標靶嵌合體」（簡稱OGTAC），能精確調節和控制活細胞內蛋白質的功能，有助開發多種慢性疾病的新療法。此創新科技展示了以化學方式調節細胞功能的方法，為科學界提供一種嶄新的重要研究工具。研究詳情已於國際著名化學期刊《Journal of the American Chemical Society》發表。

研究結果克服了糖生物學領域存在已久的挑戰

在一般人眼中，糖是一種調味品，也是熱量的來源。從生物學角度來看，糖也有調節生物細胞功能以維護人類健康的作用。在人體糖基轉移酶的催化下，糖分子會被轉移連接到蛋白質的氨基酸殘基上，這一過程被稱為蛋白質的糖基化修飾。當中，「O-GlcNAc糖基化」是重要的一員，目前已知有超過5,000種人類蛋白存在O-GlcNAc糖基化修飾，而負責該修飾的糖基轉移酶目前只有一種。

在蛋白底物（即被修飾的蛋白）多樣而轉移酶單一的機制下，因調控錯誤導致功能紊亂的情況常常發生，這種紊亂甚至與癌症、糖尿病及神經退化等多種疾病息息相關。為了有效調控蛋白質的修飾紊亂，科學界曾研發出針對該轉移酶的多種化學工具，然而，這些工具總是「牽一髮而動全身」，會改變細胞內所有蛋白的糖基化修飾，產生不可避免的副作用。在欠缺精準化學工具的情況下，科學界對特定蛋白質的糖基化功能研究舉步維艱。

為克服這個長久以來的挑戰，吳教授的團隊研發出OGTAC小分子，可精準控制並調節細胞內特定蛋白質出現糖基化的幅度和持續時間。此精密技術有助在分子層面上對疾病進行詳細研究，並為靶向蛋白糖基化的藥物奠定了基礎。以阿茲海默症為例，在小鼠模型中利用傳統工具提高Tau蛋白的O-GlcNAc修飾，可以降低此蛋白的積聚，從而避免神經細胞死亡，惟會出現不可避免的副作用。如能研發出特定提高Tau蛋白O-GlcNAc修飾的OGTAC分子，有潛力在未來發展成為嶄新藥物推出市場，以治療神經退化疾病。

持續擴充OGTAC分子庫以應對多種人類疾病

吳教授表示：「傳統的化學工具會干擾細胞內各種蛋白質的糖基化修飾，要研究特定蛋白質的糖基化修飾曾經是『不可能任務』，導致這一重要的研究領域進展緩慢。我非常感謝團隊成員，特別是博士生馬博文先生和Khadija Shahed Khan小姐的不懈努力，使得我們發明的化學小分子能前所未有地豐富了研究人員的工具庫，讓我們得以抽絲剝繭，了解蛋白質糖基化在各類疾病中擔當甚麼角色。」

吳教授相信，這項研究不僅有助精確調控蛋白質功能，也有望藉此開發各種疾病的新藥物治療。他補充：「我的研究團隊將致力研發更多樣化的OGTAC分子庫，並於多種疾病領域測試各種OGTAC分子。我們希望發掘當中的潛力分子，並進一步優化其效力，最終轉化並孕育出全新藥物，治療多種人類疾病。」

研究論文全文請參閱：https://pubs.acs.org/doi/epdf/10.1021/jacs.3c14380